對于腫瘤治療來說，一個關(guān)鍵性的難題是患者會產(chǎn)生耐藥性。腫瘤適應(yīng)藥物并最終產(chǎn)生耐藥性的過程稱之為腫瘤進(jìn)化。腫瘤進(jìn)化的能力源自于腫瘤的多樣性，每位患者體內(nèi)的不同腫瘤，甚至同一腫瘤中的癌細(xì)胞都可能帶有不同的基因或表觀遺傳學(xué)改變。在抗腫瘤藥物的壓力下，帶有特定突變的癌細(xì)胞會具有生存上的優(yōu)勢，這些細(xì)胞便能以犧牲其它細(xì)胞為代價繼續(xù)擴(kuò)張，這就是腫瘤進(jìn)化的過程。
近來腫瘤基因組檢測的進(jìn)步，尤其是液體活檢技術(shù)，也就是從患者的血液中檢測癌細(xì)胞的基因的方法的出現(xiàn)，使得監(jiān)控腫瘤進(jìn)化成為可能。到目前為止，針對癌癥的靶向治療方案還是一種“二維”的方法，也就是說通過在一個特定時間對一個特定腫瘤的檢測來決定療法。
隨著監(jiān)控腫瘤進(jìn)化的技術(shù)發(fā)展，為針對腫瘤進(jìn)化的藥物研發(fā)帶來了前所未有的機(jī)會。在《Cancer Discovery》的綜述中，詳盡總結(jié)了監(jiān)測腫瘤進(jìn)化的技術(shù)發(fā)展，對于腫瘤進(jìn)化和耐藥性之間聯(lián)系的研究，并提出了一些針對腫瘤進(jìn)化的可能治療策略。讓我們通過本文看一下腫瘤進(jìn)化的最新前沿進(jìn)展。
監(jiān)控腫瘤進(jìn)化的方法
1、多區(qū)域測序（Multiregion Sequencing）
腫瘤多樣性最初被發(fā)現(xiàn)，即是來自于在同一時間對一位患者身上的不同腫瘤或一個腫瘤內(nèi)的不同部位獲取的樣本進(jìn)行測序。多項研究均已證實，多樣性存在于各種不同類型的腫瘤中。
如果將達(dá)爾文的進(jìn)化論應(yīng)用到腫瘤上來，那么腫瘤多樣性是由腫瘤本身基因和表觀遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性及其導(dǎo)致的多樣性，加上腫瘤細(xì)胞的位置及其面對的微環(huán)境和環(huán)境壓力共同造成的結(jié)果。同樣的，依據(jù)不同區(qū)域的腫瘤測序結(jié)果，可以倒推出腫瘤的進(jìn)化過程和進(jìn)化樹。不過能夠取得的活檢樣本數(shù)是有限的，它不足以完全描述腫瘤的多樣性，也無法完全描繪腫瘤進(jìn)化的過程。
2、液體活檢（Liquid Biopsies）
腫瘤進(jìn)化可以被認(rèn)為是腫瘤多樣性在空間和時間上的增長。多區(qū)域測序技術(shù)已經(jīng)證明了僅通過一次活檢無法完全了解腫瘤的多樣性。更重要的是，活檢提取腫瘤樣本的過程會造成其它問題，使得反復(fù)活檢的次數(shù)也受到了很大的限制。
DNA測序技術(shù)的靈敏度在最近一段時間以來獲得了很大的提高，這使得從血液中分離出循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）成為可能。從血液中通過腫瘤特有的突變來分析ctDNA已經(jīng)有了相當(dāng)高的特異性和靈敏度，達(dá)到了與腫瘤組織活檢差不多的程度。此外，離開了腫瘤細(xì)胞的DNA在血液循環(huán)中的半衰期僅有約2小時，這意味著可以時間上分析腫瘤中DNA突變的出現(xiàn)。
已經(jīng)有多項在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的研究，先通過組織活檢找到一系列特定的突變，并以此為基礎(chǔ)通過液體活檢在時間上監(jiān)控腫瘤多樣性變化，并繪制出了腫瘤的進(jìn)化樹。
液體活檢能夠追蹤多個不同的細(xì)胞亞克隆的進(jìn)化，這在已經(jīng)出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者接受靶向藥物治療時尤為有用。在這些患者中，那些對靶向藥物有耐藥性的基因突變出現(xiàn)的相對頻率可以被用來評估治療的效果以及腫瘤復(fù)發(fā)的程度。比如說，在接受cetuximab或panitumumab（這兩種均為EGFR單抗藥物）治療的結(jié)直腸癌患者中，通過分析血液中KRAS突變出現(xiàn)的頻率可以比成像診斷技術(shù)更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。
在乳腺癌和肺癌患者中也有類似的研究報道。此外，對于腫瘤ctDNA的全基因組測序還能發(fā)現(xiàn)染色體拷貝數(shù)和結(jié)構(gòu)的變化。比如說，日本京都府立醫(yī)科大學(xué)（Kyoto Prefectural University of Medicine）的莊田勝俊研究院及其同事就報道了一例胃癌患者在接受了trastuzumab（HER2單抗藥物）治療后通過液體活檢發(fā)現(xiàn)HER2基因出現(xiàn)擴(kuò)增的例子。
廣州醫(yī)科大學(xué)何建行教授團(tuán)隊報道了一例帶EGFR突變的肺癌患者在接受了2種不同的EGFR靶向藥物治療后，出現(xiàn)了EML4-ALK基因易位的病例，通過液體活檢技術(shù)成功發(fā)現(xiàn)了這一基因易位后，通過ALK抑制劑治療患者，帶來不錯的效果。
腫瘤ctDNA的數(shù)量與腫瘤的類型、位置和發(fā)展程度有關(guān)。晚期的卵巢癌和肝癌、以及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌和乳腺癌患者中均較容易檢測ctDNA，而成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、以及轉(zhuǎn)移的腎癌、前列腺癌和甲狀腺癌中ctDNA數(shù)量較少。
一般來說，腫瘤越晚期，ctDNA的數(shù)量就越多，早期患者中不易檢測。由于DNA不易穿過血腦屏障，對于腦癌或轉(zhuǎn)移腦癌的患者來說，從腦脊液中分析ctDNA比從血液中分析更為有用。同樣地，在胸腔積液或惡性腹水中也能夠提取并分析如卵巢癌和肺癌的ctDNA，從唾液和尿液分析亦有報道。
所以，從多種體液中分析ctDNA能夠更好的追蹤腫瘤發(fā)展的過程。不過，與多區(qū)域活檢相比，液體活檢能夠提供的空間信息不足。比如說，無法從液體活檢中判斷特定的突變是來自于某一個腫瘤，還是來自于一個大腫瘤中的一部分。此外腫瘤的大小，腫瘤組織中細(xì)胞死亡的程度，以及腫瘤中血管的分布均對ctDNA有影響。
因此，有效的監(jiān)控腫瘤進(jìn)化需要醫(yī)生仔細(xì)地選擇組織活檢的部位、液體活檢的時間點、再加上傳統(tǒng)技術(shù)如醫(yī)學(xué)成像和分子標(biāo)記物的幫助，才能夠全面的了解腫瘤進(jìn)化的過程。最近由英國癌癥研究院發(fā)起的TRACERx研究，即是一項在非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的全面、長期研究，希望能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)化的機(jī)制，并尋找其中進(jìn)行治療的策略。
治療后出現(xiàn)的腫瘤進(jìn)化
對患者去世后捐獻(xiàn)的組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，盡管靶向藥物有著明顯的療效，但是后天獲得的耐藥性突變不可避免地限制了患者的總體存活時間。同樣地，在許多癌癥中，高度的多樣性往往意味著預(yù)后不佳。有證據(jù)表明，對于免疫療法，腫瘤也可以通過多種原發(fā)和后天獲得的突變來再次逃避免疫系統(tǒng)。因此，對于治療的進(jìn)化適應(yīng)可以說是腫瘤的特征之一，如何理解和分析這一特征產(chǎn)生的機(jī)制，對于解決腫瘤復(fù)發(fā)至關(guān)重要。
1、原發(fā)性耐藥：以激酶抑制劑為例
系統(tǒng)性的、高精度的腫瘤測序發(fā)現(xiàn)，能夠產(chǎn)生耐藥性的基因突變常常在治療前就存在于一小部分腫瘤細(xì)胞中了，這支持了已有腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化選擇是對靶向藥物產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制這一理論。
比如說，對于EGFR外顯子19缺失或帶有L858R突變的肺癌患者來說，接受EGFR靶向藥物erlotinib或gefitinib治療后最常出現(xiàn)的抗藥突變是T790M。在治療前就存在T790M突變的患者其無進(jìn)展生存期明顯要短。
另外有大約22%的患者對EGFR靶向藥物的耐藥性來自于MET致癌基因的擴(kuò)增，而這一現(xiàn)象在治療前的患者中也有發(fā)現(xiàn)。這些在腫瘤進(jìn)化樹上位于不同分支的突變在患者體內(nèi)的共存解釋了為什么腫瘤能過逃過針對耐藥性的下一代靶向藥物。比如說，在針對T790M突變的第三代EGFR靶向藥物osimertinib治療后，患者不僅會出現(xiàn)新的C797S突變，還有的患者體內(nèi)的腫瘤帶有EGFR新突變卻沒有T790M突變。此外對于第三代藥物的突變還可能來自諸如MET、PIK3CA、ERRB2和KRAS等其它致癌基因上的突變。
同樣的現(xiàn)象在接受了靶向EGFR的單抗藥物治療的結(jié)直腸癌患者中也被發(fā)現(xiàn)。在這些患者中，RAS信號通路上的突變以及EGFR受體的細(xì)胞外區(qū)域的突變是主要耐藥機(jī)制。KRAS、NRAS和BRAF基因上的突變常常在腫瘤中早已存在。來自意大利都靈大學(xué)（Università degli Studi diTorino，UNITO）的一個團(tuán)隊曾報道過，在停用了EGFR藥物后，通過液體活檢發(fā)現(xiàn)KRAS突變的出現(xiàn)頻率反而減少了。
2、獲得性耐藥（acquired resistance）
通過數(shù)學(xué)模型對于結(jié)直腸癌的腫瘤生長分析發(fā)現(xiàn)，多克隆耐藥性很有可能不是主要來自于新出現(xiàn)的耐藥突變。不過，盡管KRAS突變很有可能事先就存在于一小部分腫瘤細(xì)胞中，但是EGFR受體細(xì)胞外區(qū)域的突變在治療前卻很少出現(xiàn)，這些突變很有可能是治療后出現(xiàn)的。
美國麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的Jeffrey Engelman教授的研究顯示，接受gefitinib治療后的T790M抗藥突變可能同時來自于原發(fā)性突變和治療后新出現(xiàn)的突變。前文中提到的意大利都靈大學(xué)團(tuán)隊還觀察到，接受EGFR單抗藥物治療后，EGFR細(xì)胞外區(qū)域的突變出現(xiàn)得會比KRAS突變晚一些，這些患者的無進(jìn)展生存期會長一些。
這些都說明了抗藥突變出現(xiàn)很有可能是一個兩步的過程，而通過液體活檢檢測這一過程能夠更好地指導(dǎo)靶向藥物的使用，消滅那些帶有抗藥突變的腫瘤細(xì)胞庫存。
多項研究還發(fā)現(xiàn)，耐藥性的出現(xiàn)中還存在非遺傳因素，這在腫瘤進(jìn)化中也起了重要的作用。比如說，對于cetuximab有耐藥性的結(jié)直腸癌細(xì)胞會分泌TGFβ以幫助附近對藥敏感的癌細(xì)胞存活。在急性淋巴細(xì)胞白血病中，對γ內(nèi)切酶抑制劑的耐藥性通常依賴于BRD4蛋白的過表達(dá)，如果抑制BRD4蛋白，癌細(xì)胞會重新對藥物敏感。
而非小細(xì)胞肺癌患者在接受PD-1免疫檢查點抑制劑治療后，會通過增加其它免疫檢查點蛋白的表達(dá)來產(chǎn)生耐藥性。這些例子說明了表觀遺傳學(xué)的改變也是產(chǎn)生耐藥性的重要途徑。通過對于腫瘤ctDNA的甲基化程度進(jìn)行分析，或者分離血液中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，都能幫助了解腫瘤產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。
靶向癌癥進(jìn)化
如果腫瘤細(xì)胞的克隆進(jìn)化是最終導(dǎo)致對療法產(chǎn)生耐藥性的原因，那么通過組織和液體活檢來檢測克隆進(jìn)化將是發(fā)現(xiàn)最有效的下一步療法的關(guān)鍵。下面，我們來討論一下以調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)化為目標(biāo)的不同治療策略的理論基礎(chǔ)、實用性以及它們的局限性。
1、調(diào)節(jié)基因組的不穩(wěn)定性
降低基因組穩(wěn)定性的基因變異和表觀遺傳變異是促進(jìn)腫瘤進(jìn)化的重要原因。這一現(xiàn)象在很多腫瘤中都能夠看到：例如BRCA-1 和BRCA-2缺失的乳腺癌和卵巢癌的同源重組修復(fù)（homologous recombination repair）能力下降和結(jié)直腸癌中錯配修復(fù)蛋白（mismatch repair protein）功能缺失。
最近，激活A(yù)POBEC家族蛋白被認(rèn)為會導(dǎo)致大約一半人類癌癥的突變率上升，它是導(dǎo)致NSCLC的亞克隆多樣化的一個常見原因。
科學(xué)家們?nèi)匀辉诿靼邢蛴绊懟蚪M穩(wěn)定性的分子變化。其中一個眾所周知的例子是利用合成致死（synthetic lethal）策略來有選擇性地殺死同源重組能力缺失的細(xì)胞。這在使用PARP抑制劑治療BRCA缺失和類BRCA腫瘤中得到了很好的體現(xiàn)。有趣的是，這一策略意味著如果將基因組的不穩(wěn)定性提高到超出細(xì)胞可以承受的閾值，這會導(dǎo)致基因組完整性的崩塌和細(xì)胞死亡。
而且，免疫檢查點抑制劑對攜帶錯配修復(fù)蛋白缺失的腫瘤不但效果非常顯著，而且療效持續(xù)時間很長。這表明腫瘤的基因突變負(fù)擔(dān)（mutational burden）與免疫檢查點抑制劑的療效之間有正相關(guān)的關(guān)系。從這個角度來說，有意增加基因組不穩(wěn)定性可能成為一種治療策略。
另一方面，抑制基因組不穩(wěn)定性可能減緩腫瘤的進(jìn)展。但是這方面的成功例子還非常少，APOBEC抑制劑的療效還需要進(jìn)一步驗證?？梢灶A(yù)見的是這一策略可能對腫瘤負(fù)擔(dān)和異質(zhì)性較低的患者更為適用。
2、靶向克隆基因突變
既然腫瘤亞克隆中的基因異質(zhì)性促進(jìn)腫瘤在抗癌藥物的選擇壓力下進(jìn)化，那么直覺上來講選擇能夠靶向在所有腫瘤細(xì)胞中都存在的主干變異（trunk alterations）會提高控制疾病的機(jī)率。
例如，最近對胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn)那些對FGFR抑制劑AZD4547反應(yīng)良好的患者攜帶的腫瘤中所有克隆都一致攜帶著高水平的FGFR擴(kuò)增。如果腫瘤中出現(xiàn)亞克隆或低水平的FGFR擴(kuò)增，那么AZD4547療效將隨之下降。
因此藥物靶點在癌癥患者不同腫瘤克隆中的表達(dá)狀態(tài)將幫助設(shè)計和實現(xiàn)降低獲得性耐藥性產(chǎn)生機(jī)率的療法。這一策略的局限性是很多在所有腫瘤克隆中都存在的主干變異目前還無法直接靶向。
例如腫瘤抑制基因APC和p53上的基因突變在所有腫瘤中都非常常見。如果能夠恢復(fù)APC和p53基因的功能將導(dǎo)致腫瘤消退，但是目前還沒有找到藥理方法能夠恢復(fù)這些基因的功能。
而且靶向單一主干致癌變異可能不足以維持長期療效。例如在轉(zhuǎn)移黑色素瘤中，BRAF基因突變是非常明確的主干致癌突變，但是BRAF抑制劑vemurafenib療法與dacarbazine相比只將總生存期提高了2個月。在對BRAF抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥性的患者中，在一個或多個腫瘤中通常發(fā)現(xiàn)在MAPK和PI3K信號通路中出現(xiàn)多處變異。
3、組合療法
在化療方面，將多種有效藥物合并在一起通常在治療血液癌癥和實體腫瘤時會起到更好的效果。理論上講，同樣的組合治療模式可以用于靶向藥物，比如將不同致癌癥信號通路的抑制劑組合使用。數(shù)學(xué)模型同時證明了組合療法的必要性。
例如，對胰腺癌、結(jié)直腸癌或黑色素瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，對于已經(jīng)轉(zhuǎn)移的癌癥，即便在腫瘤負(fù)擔(dān)很少的情況下，單一療法也無法根除疾病。兩種藥物的組合療法只有在腫瘤負(fù)擔(dān)較小而且沒有交叉耐藥突變（cross-resistance mutations）的情況下才有可能根除疾病。
因此，即便是靶向主干突變，也需要3種甚至更多的療法組合才能夠達(dá)到根除癌癥的效果。同時，構(gòu)成組合療法的各個部分需要抑制不同的信號通路來防止交叉耐藥性的產(chǎn)生。這種組合策略可能會受到可選擇的療法數(shù)目和對健康組織的毒副作用的限制。
4、運(yùn)用免疫療法來靶向主干基因突變
如上所述，用靶向藥物影響多種主干變異可能會受到靶點成藥性和毒副作用的限制。一種克服這些限制的策略是用個體化的疫苗或過繼細(xì)胞療法來靶向在所有腫瘤克隆或主要克隆中出現(xiàn)的新抗原。運(yùn)用這種方法來靶向多種新抗原能夠顯著降低耐藥性產(chǎn)生的可能性。但是，腫瘤還可以通過多種手段對免疫療法產(chǎn)生抗性，它們包括通過基因或表觀遺傳變異導(dǎo)致新抗原的丟失，通過選擇性剪接改變免疫原性表位，HLA變異或缺失，IFN信號通路效應(yīng)蛋白變異導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)失常。這意味著單純使用免疫療法也不見得能夠消滅腫瘤。它可能需要與其它形式的療法相結(jié)合并且通過液體活檢等診斷方法嚴(yán)格檢測腫瘤的進(jìn)化來最大化療法的效果。
5、預(yù)防性組合療法
雖然無法檢測出來，但是很多時候?qū)Ο煼ù嬖谀退幮缘哪[瘤細(xì)胞克隆在治療初始時就存在。這意味著在治療早期就使用組合療法更可能在這些克隆細(xì)胞數(shù)目很低的時候?qū)⑺鼈兦宄?，而不是等到獲得性耐藥性能夠被明確診斷出來的時候才使用組合療法。
在治療初始就使用組合療法的策略在治療傳染病等其它迅速進(jìn)化的病原體（例如HIV）方面表現(xiàn)出很好的效果。在腫瘤學(xué)方面，在治療初始就使用靶向療法組合可以在靶向大塊腫瘤組織的同時靶向可能產(chǎn)生繼發(fā)耐藥性的機(jī)制，與復(fù)發(fā)時才使用組合療法相比，這種療法使患者存活率有顯著的優(yōu)勢。
當(dāng)腫瘤中一個致癌驅(qū)動突變的功能被抑制時，多種腫瘤繼發(fā)變異的作用通常會匯集到重新激活被抑制的信號通路上來。從這個角度上講，能夠提供垂直抑制（vertical inhibition，在抑制一個主干靶點的同時抑制它的下游效應(yīng)子）的預(yù)防性組合療法可以減少腫瘤復(fù)發(fā)的可能。而且，同時靶向下游抗性產(chǎn)生的位點不但可以起到預(yù)防的作用，還能夠增加對大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的毒性，導(dǎo)致更深入地降低腫瘤負(fù)擔(dān)。
例如在結(jié)直腸癌中，EGFR抗體療法能夠干擾MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)，對EGFR抗體療法產(chǎn)生的繼發(fā)耐藥性通常通過RAS、MEK、和MET基因突變重新激活MAPK信號通路。根據(jù)這些觀察，使用針對EGFR和MEK的垂直抑制組合療法在對EGFR敏感的結(jié)直腸癌模型中能夠防止耐藥性的產(chǎn)生。對EGFR/MEK的組合抑制療法在EGFR基因出現(xiàn)變異的肺癌模型中也有類似的預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的效果。
限制這一策略療效的一個因素是腫瘤耐藥性產(chǎn)生機(jī)制的多變性。例如，BRAF和MEK抑制劑的組合能夠增加黑色素瘤患者的生存期，但是腫瘤復(fù)發(fā)仍然會出現(xiàn)。在這些對MAPK抑制劑不再敏感的黑色素瘤中，不但BRAF、NRAS、MEK1、MAP2K1基因中富含突變，而且多條散發(fā)性的逃逸信號通路會被激活。例如在PIK3CA、AKT1、CDKN2A、PTEN基因上出現(xiàn)的功能獲得突變和在PIK3R2、DUSP4、CDKN2A、和PTEN基因上的功能喪失突變。
需要注意的是，因為臨床前腫瘤模型中的細(xì)胞數(shù)量有限，腫瘤異質(zhì)性的程度可能在臨床前模型中被系統(tǒng)性地低估了。因此，在實踐中整合從大量患者中獲得的組織活檢和液體活檢信息可能會幫助找到療效更好的預(yù)防性組合療法，并且抓住更好的臨床時機(jī)來實施這種療法（例如在手術(shù)切除大塊腫瘤之后）。
6、自適應(yīng)療法（Adaptive Therapy）
不同腫瘤克隆之間的生存競爭也可以被用來設(shè)計創(chuàng)新療法。對于腫瘤細(xì)胞來說，產(chǎn)生對特定藥物的耐藥性可能要付出細(xì)胞健康方面的代價。這些有耐藥性的克隆在特定藥物存在的環(huán)境下有生存競爭優(yōu)勢，但是如果藥物不存在，它們會喪失生存競爭優(yōu)勢。
例如在結(jié)直腸癌患者中，接受EGFR抑制劑cetuximab或panitumumab治療的患者中會出現(xiàn)攜帶KRAS基因突變的細(xì)胞群。但是中斷治療或使用另外一種類型的藥物治療反而會導(dǎo)致攜帶KRAS基因突變的細(xì)胞比例下降。這時候重新引入EGFR抑制劑可以達(dá)到控制腫瘤生長的效果。
在實施自適應(yīng)療法的過程中，通過液體活檢來測量腫瘤克隆的進(jìn)化可以幫助決定暫停治療和重新開始治療的精確時機(jī)。一種自適應(yīng)療法的模式是通過交替使用高劑量的兩種或兩種以上靶向腫瘤中不同分支克隆和耐藥性機(jī)制的藥物來控制腫瘤生長。
另一種方法是持續(xù)使用降低劑量的藥物來達(dá)到控制腫瘤生長而不是消滅腫瘤的目的，這種方法稱為節(jié)律療法。在乳腺癌異種移植模型中，節(jié)律化療反而比完整劑量的化療更為有效地控制腫瘤生長。
利用生物標(biāo)記物和對腫瘤進(jìn)化的實時測量來指導(dǎo)治療
目前癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)通過有預(yù)測能力的生物標(biāo)記物信息來幫助確定最有效的治療方案。將詳盡的后續(xù)研究與多區(qū)域組織活檢以及對腫瘤異質(zhì)性的分析相結(jié)合，可能幫助提高預(yù)測腫瘤進(jìn)化的精確程度。
通過這些研究，我們希望能夠獲得對腫瘤進(jìn)化規(guī)律的全面了解。比如發(fā)現(xiàn)哪些癌癥驅(qū)動基因的變異總是發(fā)生在所有克隆中，而哪些變異很少會在所有克隆中發(fā)生。又如確定在某種抗癌療法的選擇壓力下與癌癥進(jìn)化相關(guān)聯(lián)的分子特征。
另一方面，對同時靶向大塊腫瘤和耐藥性機(jī)制的藥物組合療法，在臨床前和臨床研究中將為發(fā)現(xiàn)有效的預(yù)防性組合療法提供非常寶貴的信息。已有研究表明，對患者組織樣本的測序本身不足以預(yù)測組合療法的效果。這意味著從患者身上獲取的腫瘤細(xì)胞可以作為補(bǔ)充，來檢測哪種組合更為有效。
未來，對特定腫瘤進(jìn)化模式的了解可能幫助靶向用藥。例如在肺癌中的T790M突變會讓耐藥性克隆對第三代抑制劑敏感。而結(jié)直腸癌中的EGFR細(xì)胞外域發(fā)生的突變能夠有效地被MM-151抗體靶向。
液體活檢在臨床上的應(yīng)用將可以提供對腫瘤進(jìn)化的實時檢測。這能夠讓醫(yī)生們布置相應(yīng)措施來選擇能夠約束腫瘤進(jìn)化的最好治療方案。標(biāo)志著對特定靶向療法的耐藥性／敏感性的生物標(biāo)記物和預(yù)測對免疫療法反應(yīng)的替代指標(biāo)可能會成為衡量療法是否成功的終點。
未來的研究方向
通過多區(qū)域測序和液體活檢對腫瘤進(jìn)化的研究增進(jìn)了我們對癌變過程和腫瘤逃脫治療機(jī)制的理解。技術(shù)的進(jìn)步和測序成本的降低將進(jìn)一步促進(jìn)這方面的研究進(jìn)展。單細(xì)胞分析技術(shù)可以在樣本數(shù)量有限的情況下仍然能夠高分辨率解讀腫瘤的異質(zhì)性。而測序成本的進(jìn)一步下降和標(biāo)準(zhǔn)化平臺的應(yīng)用范圍的增加將導(dǎo)致液體活檢在臨床上更為廣泛的應(yīng)用。
由于表觀遺傳變異也可以成為耐藥性性產(chǎn)生的機(jī)制，而且腫瘤微環(huán)境的變化對免疫療法的反應(yīng)也有重要影響，因此我們需要分析循環(huán)腫瘤DNA的新模式來探索這些方面的信息。
對從外泌體或循環(huán)腫瘤細(xì)胞中獲得的腫瘤RNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄分析可能讓我們獲得促進(jìn)腫瘤進(jìn)化的非遺傳驅(qū)動子方面的信息。對T細(xì)胞受體的遺傳分析可能幫助我們跟蹤T細(xì)胞根據(jù)腫瘤進(jìn)化而產(chǎn)生的相應(yīng)“進(jìn)化”。
總體來說，通過多區(qū)域組織活檢和液體活檢發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)化特征，可以提供針對患者腫瘤進(jìn)化和腫瘤微環(huán)境特征的創(chuàng)新治療策略。
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