1.采用計(jì)算機(jī)方法，麥吉爾大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)AD神經(jīng)元交流的細(xì)胞機(jī)制
阿茲海默病（AD）是一種進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降和行為障礙，并最終導(dǎo)致病人無(wú)法進(jìn)行日?；顒?dòng)。AD的基本機(jī)制尚未完全了解，目前也還沒(méi)有相應(yīng)的療法。近日，加拿大麥吉爾大學(xué)（McGill University）的研究者發(fā)現(xiàn)了可能導(dǎo)致AD神經(jīng)元之間交流崩潰的細(xì)胞機(jī)制，相關(guān)論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Communications》上。研究者發(fā)現(xiàn)，在AD患者的腦組織中，編碼突觸蛋白的RNA比在健康的腦細(xì)胞中降解得更快，以及有助于穩(wěn)定這些RNA的蛋白質(zhì)在AD患者的神經(jīng)元不太豐富。
人類細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生數(shù)千種不同類型的RNA，這些RNA處于不斷降解的過(guò)程中，生產(chǎn)和降解之間的平衡決定了細(xì)胞中某種RNA的水平。該論文資深作者，麥吉爾大學(xué)人類遺傳學(xué)系助理教授Hamed S. Najafabadi博士先前的研究表明，RNA降解跟多種人類疾病有關(guān)。然而，由于技術(shù)和成本的限制，大多數(shù)對(duì)RNA降解的研究結(jié)果來(lái)自對(duì)細(xì)胞系疾病模型的研究，在人體組織中的研究較少。為了解決這個(gè)問(wèn)題，Najafabadi博士采用了計(jì)算機(jī)建模的輔助：“我們意識(shí)到通過(guò)對(duì)RNA生產(chǎn)和降解過(guò)程進(jìn)行建模，我們可以設(shè)計(jì)一種利用現(xiàn)有基因組學(xué)技術(shù)計(jì)算RNA降解的數(shù)學(xué)方法。”
為了測(cè)試他們的新方法，麥吉爾大學(xué)的研究組與加利福尼亞大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究組開(kāi)展了合作，由UCSF的Hani Goodarzi教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)細(xì)胞，并使用常規(guī)方法測(cè)量RNA降解的速率。與此同時(shí)，麥吉爾研究組使用他們的數(shù)學(xué)方法來(lái)估算速率。兩個(gè)結(jié)果相匹配，驗(yàn)證了數(shù)學(xué)模型的可行性。
然后，麥吉爾研究組用數(shù)學(xué)方法分析了來(lái)自AD死亡患者腦組織的公開(kāi)數(shù)據(jù)，以及沒(méi)有患AD的人的腦組織數(shù)據(jù)。通過(guò)比較兩組數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)在AD患者中RNA的降解速度較快，有助于穩(wěn)定這些RNA的蛋白質(zhì)RBFOX1供應(yīng)不足。
Najafabadi教授希望進(jìn)一步研究RNA降解在AD和其他疾病中的作用，以及RBFOX1蛋白的減少是疾病的成因還是后果。
2.治療阿茲海默病，Ionis轉(zhuǎn)戰(zhàn)新靶點(diǎn)
阿茲海默病的新藥研發(fā)一直是業(yè)內(nèi)的難點(diǎn)。近期，tau蛋白繼β-淀粉樣蛋白后，成為很多公司關(guān)注的新靶點(diǎn)。Ionis Pharmaceuticals就于近日宣布，已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)在輕度AD患者中進(jìn)行的1/2a期臨床試驗(yàn)，旨在降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的tau蛋白。
該試驗(yàn)所評(píng)估的藥物IONIS-MAPTRx是一種反義藥物（antisense drug），可以選擇性降低腦中微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）或tau蛋白的產(chǎn)生。Tau蛋白的錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致腦細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)積累。這些纏結(jié)是一系列被稱為tau蛋白病的神經(jīng)退行疾病的標(biāo)志性特征，包括阿茲海默病、帕金森病和某些形式的額顳葉癡呆（FTD）。
“與淀粉樣斑塊在阿茲海默病發(fā)病前長(zhǎng)達(dá)20年開(kāi)始在腦中積累相反，tau沉積物在空間和時(shí)間上與發(fā)生萎縮和神經(jīng)認(rèn)知缺陷的腦區(qū)域相關(guān)。而IONIS-MAPTRx旨在減少各腦區(qū)內(nèi)所有形式的tau蛋白產(chǎn)生，”Ionis Pharmaceuticals研究部高級(jí)副總裁C.Frank Bennett博士說(shuō)。
此次Ionis啟動(dòng)的1/2a期臨試驗(yàn)是一項(xiàng)為期3個(gè)月的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、劑量遞增的研究，旨在評(píng)估44位輕度阿茲海默病患者使用IONIS-MAPTRx的安全性和活性。在試驗(yàn)中，IONIS-MAPTRx作為每月一次的鞘內(nèi)注射直接施用于腦脊液，類似于SPINRAZA（nusinersen）的施用方式。
Ionis Pharmaceuticals的首席運(yùn)營(yíng)官B.Lynne Parshall博士說(shuō)：“IONIS-MAPTRx是我們與Biogen的戰(zhàn)略合作中另一個(gè)令人興奮的計(jì)劃，靶向MAPT代表著一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來(lái)解決tau蛋白病中未被滿足的需求。IONIS-MAPTRx的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)在阿茲海默病患者中進(jìn)行，但同時(shí)我們也計(jì)劃在罕見(jiàn)群體FTD患者中開(kāi)發(fā)IONIS-MAPTRx。這種策略有可能加速藥物的上市之路。”
3.兒童睡眠障礙新藥臨床數(shù)據(jù)公布，可延長(zhǎng)每晚57.5分鐘睡眠
近日，Neurim Pharmaceuticals宣布了在有失眠癥狀的泛自閉癥障礙（ASD）兒童（2-18歲）中進(jìn)行的，關(guān)于兒科緩釋褪黑素制劑（pediatric prolonged-release melatonin formulation，“PedPRM”）的關(guān)鍵3期臨床研究的頂線結(jié)果。PedPRM是適齡配方的緩釋褪黑激素——一種參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律鐘和睡眠的激素。該藥的創(chuàng)新是設(shè)計(jì)考慮到吞咽困難的人群，比如ASD兒童，以期改善在兒童失眠領(lǐng)域尚未滿足的醫(yī)療需求。這項(xiàng)研究的主要研究結(jié)果在近期的科學(xué)會(huì)議上提交，并發(fā)表在《Journal of American Academy of Child & Adolescent Psychiatry》上。
這項(xiàng)關(guān)鍵的3期臨床研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組的多中心研究，針對(duì)有ASD或神經(jīng)原性疾病的睡眠障礙兒童。試驗(yàn)招募了125名在接受標(biāo)準(zhǔn)睡眠行為干預(yù)后未見(jiàn)改善的少兒患者，他們先接受2周的安慰劑治療，然后隨機(jī)分配至PedPRM（2mg，可選擇增加至5mg）或安慰劑進(jìn)行13周的治療。完成這階段治療者會(huì)再接受13周的PedPRM開(kāi)放標(biāo)簽治療。主要功效終點(diǎn)定義為PedPRM和安慰劑從基線到雙盲治療期結(jié)束時(shí)的差異。額外終點(diǎn)還評(píng)估兒童的睡眠質(zhì)量，行為和社交，以及父母的生活質(zhì)量。患者迄今已被隨訪至第78周，以評(píng)估PedPRM的長(zhǎng)期療效和安全性，該結(jié)果將于2018年提交。
這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)顯示，使用PedPRM的兒童總睡眠時(shí)間出現(xiàn)有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的增加（p=0.034）。PedPRM組每晚平均睡眠時(shí)間延長(zhǎng)57.5分鐘，安慰劑組則僅僅延長(zhǎng)了9.14分鐘。PedPRM組的入睡潛伏期（SL）平均下降了39.6分鐘，且不會(huì)造成較早的喚醒時(shí)間，而安慰劑組則下降了11.2分鐘（p=0.01）。另外，孩子的睡眠滿意度、睡眠維持以及父母的生活質(zhì)量也明顯提高。PedPRM的有益效果能長(zhǎng)期保持。
“泛自閉癥障礙兒童常出現(xiàn)嚴(yán)重的睡眠問(wèn)題，這加重了他們的行為和功能缺陷，對(duì)家屬尤其具有挑戰(zhàn)性，目前尚無(wú)批準(zhǔn)的兒童失眠治療方案，對(duì)于ASD兒童來(lái)說(shuō)，這很成問(wèn)題，”該研究負(fù)責(zé)人，Evelina London兒童醫(yī)院的Paul Gringras教授說(shuō)：“研究結(jié)果表明，PedPRM是一種安全有效的治療方法，即使在ASD這類具有挑戰(zhàn)性的人群中也能很好的耐受，它可以有效改善用通常的行為干預(yù)措施難以治愈的睡眠問(wèn)題，進(jìn)而提高父母的生活質(zhì)量，和孩子的睡眠滿足感。”
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