技術(shù)進(jìn)步、普及范圍擴(kuò)大，基因測(cè)序朝多元化方向擴(kuò)張
技術(shù)進(jìn)步、普及范圍擴(kuò)大，基因測(cè)序朝多元化方向擴(kuò)張
2017-10-25 09:50:27 來源：億歐網(wǎng)
搶沙發(fā)
2017-10-25 09:50:27 來源：億歐網(wǎng)
摘要：基因測(cè)序領(lǐng)域在40年來發(fā)生了翻天覆地的變化，本文通過回顧基因測(cè)序的過去，從需求、應(yīng)用和發(fā)展難點(diǎn)三個(gè)層面，分析基因測(cè)序的未來走勢(shì)。
關(guān)鍵詞：
醫(yī)藥
基因檢測(cè)
1977年，應(yīng)該稱得上是基因測(cè)序技術(shù)的元年。在這一年，Sanger發(fā)明雙脫氧鏈終止法，即Sanger測(cè)序法；Maxam和Gilbert發(fā)明化學(xué)降解測(cè)序技術(shù)，即Maxam-Gilbert化學(xué)降解測(cè)序法。40年來，基因測(cè)序領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了天翻地覆的變化，新技術(shù)、新平臺(tái)以及新需求層出不窮。那么接下來呢，基因測(cè)序?qū)⒆呦蚰睦铮?/span>
首先，我們先簡(jiǎn)單回顧一下，基因測(cè)序的過去。到1985年，幾乎所有的DNA測(cè)序都采用Sanger測(cè)序法。在Sanger測(cè)序法中，反應(yīng)物用放射性同位素核苷酸進(jìn)行標(biāo)記，在丙烯酰胺凝膠板上進(jìn)行分離后，用放射自顯影法進(jìn)行檢測(cè)。到2000年，四色熒光法（Four-colour-fluorescence method）成了基因測(cè)序的主流技術(shù)，在四色熒光法中，反應(yīng)物用鏈終止核苷酸類似物進(jìn)行標(biāo)記，借助毛細(xì)管電泳進(jìn)行分離，通過一種熒光染料進(jìn)行檢測(cè)，如圖1所示。到2010年，基因測(cè)序則朝著多元化的方向迅速擴(kuò)張。如今，基因測(cè)序已經(jīng)由目的來驅(qū)動(dòng)，比如，在腫瘤和遺傳醫(yī)學(xué)的應(yīng)用上，測(cè)量人類基因組上的每一個(gè)突變基因的堿基序列，準(zhǔn)確和全面成為必須的要求；而在物種鑒別上，只需檢出特定的基因，時(shí)間和效率成為了首要的考慮要素。
1、海量需求
基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步打開了海量需求的閘門。眼下，測(cè)序技術(shù)正從精尖實(shí)驗(yàn)室的“深宅大院”飛向?qū)こ０傩占?。一個(gè)顯著變化的指標(biāo)便是測(cè)序的價(jià)格，從2000年的數(shù)億美元降到2015年的1500美元左右，真可謂“一路狂跌”，如圖所示。但是可以肯定的是，測(cè)序的價(jià)格還會(huì)進(jìn)一步下降，達(dá)到尋常百姓能夠承受的區(qū)間。
測(cè)序技術(shù)更好、更快、更便宜的趨勢(shì)無可阻擋，這大大滿足了遺傳學(xué)家、醫(yī)藥工作者、考古學(xué)家以及相關(guān)研究者們的需求?；蛐蛄邪颂嗌?ldquo;奧秘”，研究者們已經(jīng)不滿足于個(gè)體的DNA序列，他們希望得到族群的DNA序列、不同組織單個(gè)細(xì)胞在各種狀態(tài)下的基因狀態(tài)、mRNA序列等。同時(shí)，考古學(xué)家希望通過基因測(cè)序追溯人類起源；生態(tài)學(xué)家、微生物學(xué)家則希望得到所有物種的遺傳信息。
顯然，激增的需求誕生了海量的基因信息數(shù)據(jù)，當(dāng)前面臨的瓶頸之一便是這些數(shù)據(jù)的篩選與解讀。計(jì)算機(jī)科學(xué)以及大數(shù)據(jù)技術(shù)的日趨成熟，尤其是圖文識(shí)別技術(shù)的提高，預(yù)計(jì)不久的將來，基因組序列將會(huì)與生物學(xué)功能建立對(duì)應(yīng)關(guān)系。
2、多元化應(yīng)用
基因測(cè)序的普及將會(huì)極大地改變醫(yī)藥行業(yè)的樣貌。比如，在孕婦的產(chǎn)前篩查中，有一個(gè)項(xiàng)目就是針對(duì)21號(hào)染色體的數(shù)目，通過采集孕婦外周血中的少量的胎兒游離細(xì)胞來進(jìn)行檢測(cè)，如果出現(xiàn)3條21號(hào)染色體這一異常狀況，將會(huì)導(dǎo)致唐氏綜合征（Down’s syndrome）的出現(xiàn)。目前，全球范圍內(nèi)每年有400-600萬孕婦參加這一項(xiàng)目，據(jù)預(yù)測(cè)，十年后這一數(shù)字將超過1500萬。未來在基礎(chǔ)應(yīng)用上，要求基因測(cè)序做到無創(chuàng)、高靈敏度以及便捷操作。
在腫瘤領(lǐng)域，近年來大量的資本流入液體活檢（liquid biopsies）技術(shù)的開發(fā)。液體活檢，是利用高速測(cè)序儀來測(cè)定人體血液中漂浮的DNA片段。當(dāng)一個(gè)人的體內(nèi)有外源的DNA時(shí)，比如嬰兒、腫瘤或移植器官，這種檢測(cè)就能提供信息。它有望將費(fèi)時(shí)耗力的腫瘤檢查變?yōu)槿粘：Y查，隨著腫瘤靶向治療的進(jìn)步，液體活檢技術(shù)可以盡可能早地給出治療方案的建議。
除了應(yīng)用于臨床，基因測(cè)序設(shè)備也能夠?yàn)榱餍胁W(xué)家們所用。在野外對(duì)空氣、水源、食物、動(dòng)物以及微生物進(jìn)行基因測(cè)序，這能夠收集大量的野生生物的樣本，以便鑒定出那些能夠在人際間傳播并引發(fā)疾病的病毒。與此同時(shí)，公共衛(wèi)生專家希望對(duì)城市污水中的微生物進(jìn)行全部測(cè)序，以快速判斷疫情；海洋生物學(xué)家希望借助系統(tǒng)性的元基因組研究（systematic metagenomic studies）來監(jiān)測(cè)海洋的健康狀態(tài)。
除此以外，DNA測(cè)序技術(shù)在刑偵、個(gè)人健康管理等方面也會(huì)有諸多的應(yīng)用。
3、道阻且長(zhǎng)
40多年來，將細(xì)胞分子數(shù)據(jù)應(yīng)用于實(shí)際的最大障礙是信息缺乏，但基因測(cè)序技術(shù)的成熟正改變這一局面，目前最大的問題已經(jīng)轉(zhuǎn)移到如何獲得元數(shù)據(jù)（meta-informational one）。
就拿基因組數(shù)據(jù)的臨床應(yīng)用來說，為了不同的臨床目的，我們可以快速對(duì)獲得的體液進(jìn)行基因測(cè)序。但是只有將數(shù)百萬人多年醫(yī)療史的海量信息有機(jī)整合起來，才能構(gòu)建出元信息。元信息有助于我們確定何時(shí)忽略這些數(shù)據(jù)以及何時(shí)采取行動(dòng)。這就要求建立一個(gè)龐大的“信息共享”機(jī)構(gòu)，把分子和臨床數(shù)據(jù)疊加到數(shù)百萬人的微生物基因組序列上。目前正在進(jìn)行這些努力的機(jī)構(gòu)包括英國The UK Biobank resource和The US All of Us Research Program。
基因測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，應(yīng)用范圍的不斷普及，其帶來驚喜是必然的。事實(shí)上，可能幾十年后，目前世界上大部分存儲(chǔ)于硬盤或云端的數(shù)據(jù)，將存儲(chǔ)在DNA分子內(nèi)，也許以后DNA測(cè)序的主要驅(qū)動(dòng)力將由目前的對(duì)生命與健康的“解密”，轉(zhuǎn)換為對(duì)海量數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)需求。
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